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本文摘要:葡萄膜玄色素瘤(Uveal Melanoma ,UM),是成人最常见的眼内恶性原发性肿瘤,恶性水平高,极易通过血流转移,85%转移至肝脏,死亡率高,而且容易和许多眼底病混淆,严重威胁患者视力和生命宁静。葡萄膜玄色素瘤的发生生长是一个涉及多因素、多阶段、多基因变异积累及相互作用的庞大历程。

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葡萄膜玄色素瘤(Uveal Melanoma ,UM),是成人最常见的眼内恶性原发性肿瘤,恶性水平高,极易通过血流转移,85%转移至肝脏,死亡率高,而且容易和许多眼底病混淆,严重威胁患者视力和生命宁静。葡萄膜玄色素瘤的发生生长是一个涉及多因素、多阶段、多基因变异积累及相互作用的庞大历程。

视网膜母细胞瘤(Retinoblastoma,RB),是一种起源于视网膜核层的胚胎性恶性肿瘤,主要由位于13号染色体的RB1基因突变引起,多发生于3岁以下婴幼儿童,可单眼和双眼患病,具有家族遗传性,是婴幼儿眼病中性质最严重、危害性最大,也是最常见的一种恶性肿瘤,严重危害患儿生命。近年来,上海交通大学医学院隶属第九人民医院范先群教授团队先后揭晓3篇高水平研究论文,划分展现了视网膜母细胞瘤、葡萄膜玄色素瘤这两种儿童和成人最常见的眼内恶性肿瘤的发病新机制,为视网膜母细胞瘤和葡萄膜玄色素瘤的诊断和治疗带来了新的思路和希望。

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2015年7月,上海交通大学医学院隶属第九人民医院范先群教授团队在Genome Biology 杂志揭晓题为:Long non-coding RNA ROR decoys gene-specific histone methylation to promote tumorigenesis 的研究论文。该研究发现 LncRNA-ROR 通过排挤组卵白G9A甲基转移酶,并促进组卵白H3K9甲基化的释放,从而激活了TESC启动子。在肿瘤中抑制ROR会导致TESC表达缄默沉静,而在TESC启动子中G9A介导的组卵白H3K9甲基化被还原,从而显著降低肿瘤的生长和转移。

该研究展现了葡萄膜玄色素瘤发生的“陷阱修饰”致病机制,这一全新机制为疾病的诊断和治疗提供潜在的靶点。该研究结果被F1000评价为“展现肿瘤发生新机制,是肿瘤研究的规范”。注:F1000是全球最大的由医学和生物学专家组成的,为科研人员和临床医生提供快速发现、评价和揭晓为一体的综合服务系统。

在此基础上,使用富厚的临床样本和动物模型行列,研究团队进一步挖掘葡萄膜玄色素瘤发生中lncRNA-ROR异常转录调控机理。2019年8月,范先群教授团队在 Molecular Therapy 杂志揭晓题为:A Cohesin-Mediated Intrachromosomal Loop Drives Oncogenic ROR lncRNA to Accelerate Tumorigenesis 的研究论文。该研究展现了长链非编码RNA-ROR(lncRNA-ROR)通过形成染色体内环构象,激活内源性表达,从而促进葡萄膜玄色素瘤发生生长的新机制。在该研究中,研究团队发现LncRNA-ROR焦点启动区和其上游DNA形成由SMC1卵白介导的染色体内环构象,从而激活内源性ROR表达,促进肿瘤发生。

而敲除其中构象内的DNA片段或构象形成卵白SMC1,均可导致ROR内环构象消失,同时lncRNA-ROR表达量下降。该研究效果对lncRNA在肿瘤发生中的功效及转录调控机理有了全新的认识,为葡萄膜玄色素瘤诊断提供潜在的新靶点,也为其他疾病中 lncRNA 的功效研究提供新的思路。2018年5月,范先群教授团队在 Nucleic Acids Research 杂志揭晓了题为:Dynamic chromosomal tuning of a novel GAU1 lncing driver at chr12p13.32 accelerates tumorigenesis 的研究论文。

该研究发现了视网膜母细胞瘤一个新致病区,位于12号染色体上的GAU1区,展现视网膜母细胞瘤发生的染色体构象调控新机制,为视网膜母细胞瘤靶向治疗带来了新的希望。视网膜母细胞瘤的发病率在世界规模内是恒定的,但在差别地域,死亡率的差异却很是大,欧洲和北美的儿童视网膜母细胞瘤死亡率为3-5%,亚洲和非洲的死亡率高达40%-70%,主要由于生长中国家和地域往往病情发现较晚,治疗不实时。(数据来自柳叶刀杂志2012年统计效果)视网膜母细胞瘤发生主要由位于13号染色体的RB1基因突变导致,该研究从染色体构象动态重塑角度入手,接纳染色体构象捕捉和RNA-Seq等技术,首次发现视网膜母细胞瘤12号染色体上的新致病区——GAU1,当GAU1所在致病区染色体构象形态由闭合向开放转变时,GAU1-LncRNA转录被激活,随后招募转录延长因子TCEA1形成GAU1-TCEA1复合物,该复合物能直接联合癌基因GLANT8启动子,激活GLANT8表达,促进肿瘤细胞恶性生长,展现了视网膜母细胞瘤发生的新机制,为靶向治疗带来了新的希望。

同时,该研究中临床数据分析还发现高表达GAU1预示着更低的患者生存率,为视网膜母细胞瘤患者早期诊断和预后生存提供重要检测指标和治疗新靶点。视网膜母细胞瘤、葡萄膜玄色素瘤划分是儿童和成人最常见的眼内恶性肿瘤,占所有眼内恶性肿瘤的95%以上。

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二者发病机制尚不明确,提高生存率、保眼率是个世界性难题,范先群教授课题组的这三项研究,为视网膜母细胞瘤和葡萄膜玄色素瘤的诊断和治疗带来了新的思路和希望。范先群范先群,医学博士、主任医师、博士生导师,上海交通大学党委副书记、上海九院临床医学院院长、眼科科主任、上海市重点学科学科带头人,上海交通大学医学院眼科视觉科学研究所所长。恒久致力于眼眶病和眼肿瘤的临床治疗与基础研究,并取得了一系列突出成就。

以第一或通讯作者在Cell Stem Cell、Genome Biology、Nucleic Acids Res、Advanced Functional Materials、Ophthalmology 等期刊上揭晓SCI论文百余篇。


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